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诺奖解读丨搞清楚缺氧时细胞里发生的事,能帮我们治疗贫血和癌症
发表于:2019-11-06 20:07:12

今年诺贝尔奖得主的研究为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。目前,制药业正在投资开发通过抑制或激活氧调节机制来治疗贫血、癌症和其他疾病的新药。

瑞典卡罗林斯卡研究所10月7日宣布,2019年诺贝尔生理医学奖的获奖者是小威廉·g·凯琳、彼得·j·拉特克利夫爵士和格雷格·l·塞门扎(gregg l. semenza),奖励他们发现细胞如何感知和适应环境氧含量。

三个获胜者,nobelprize.org

动物需要氧气将食物转化成可用的能量。尽管人们从几个世纪前就知道氧气的重要性,但长期以来一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。

小威廉·g·凯琳、彼得·j·拉特克利夫爵士和格雷格·l·塞门扎发现了细胞是如何感知和适应不断变化的环境氧含量的。他们发现了一种调节基因活性以应对不同氧气水平的分子机制。

今年诺贝尔奖得主的开创性发现揭示了生命中最重要的适应过程之一背后的机制。他们为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。这一发现也有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平道路。

舞台中央的氧气

氧,化学式o2,构成了地球大气的五分之一。氧气对动物生命非常重要:几乎所有的动物细胞都有线粒体,线粒体利用氧气将食物转化为可用的能量。1931年诺贝尔生理医学奖获得者奥托·沃伯格已经揭示了这种转变是一个酶促过程。

线粒体结构

这些机制的发展是为了确保组织和细胞有足够的氧气供应。颈部两侧靠近主要血管的颈动脉体含有专门的细胞来感知血液中的氧含量。1938年诺贝尔生理学或医学奖授予了康乃尔·海曼斯,因为他发现了血氧。他发现颈动脉体感受到的血氧是如何直接与大脑沟通来控制我们的呼吸速率的。

缺氧诱导因子出现

除颈动脉体控制对缺氧的快速适应外,还有其他基本的生理适应机制。缺氧引起的主要生理反应之一是红细胞生成素(epo)水平的增加,这导致红细胞生成的增加。早在20世纪初,人们就知道激素会极大地影响红细胞的生成,但他们不知道这个过程本身是如何被氧气控制的。

Epo,维基百科

Greg Semenza研究了epo基因以及它是如何被不同浓度的氧气调节的。对转基因小鼠的研究发现,位于epo基因旁的特定dna片段调节对缺氧的反应。彼得·拉特克利夫爵士还研究了epo基因的氧依赖调节机制。两个研究小组都发现这种氧感应机制不仅存在于正常产生epo的肾细胞中,而且存在于几乎所有的组织中。这些重要发现表明氧感应机制无处不在,并在许多不同类型的细胞中发挥作用。

塞门扎想确定介导这种反应的细胞成分。在体外培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它与特定的dna片段结合,在不同的氧含量下产生不同的反应。他称之为复合缺氧诱导因子(hif)。

接下来,研究人员开始努力纯化hif复合物。1995年,Semenza发表了他的一些重要发现,包括hif编码基因的鉴定。他发现hif由两种不同的dna结合蛋白组成,也被称为“转录因子”,现在被称为hif-1α和arnt。现在,研究人员可以开始解决这个难题,以便了解这个过程中还涉及哪些其他因素以及背后的机制。

希佩尔-林道综合征:意想不到的伴侣

当氧含量高时,细胞中含有非常少的hif-1α。然而,当氧含量较低时,hif-1α的含量增加,因此它可以结合和调节epo基因和其他含有hif结合片段的基因。几个研究小组的研究表明,低氧诱导因子-1α在平时应该迅速降解,但在缺氧时却不能降解。在正常氧浓度下,被称为蛋白酶体的细胞器降解hif-1α(蛋白酶体是由2004年诺贝尔化学奖得主艾伦·西查诺夫、欧文·罗斯和阿弗拉姆·赫什科发现的)。在这种情况下,一种叫做泛素的小肽被添加到hif-1α蛋白中。泛素就像一个标记蛋白质在蛋白酶体中被降解的标签。然而,泛素如何结合hif-1α随氧含量而变化仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的方向。大约在塞门扎和拉特克利夫正在探索epo基因的同时,癌症研究人员小威廉·凯利正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(vhl综合征)。在携带vhl突变的家庭中,这种遗传病显著增加了患某些癌症的风险。卡琳证明vhl基因编码一种预防癌症的蛋白质。他还证明了缺乏功能性vhl基因的癌细胞表达异常高水平的低氧调节基因。然而,当vhl基因转移到癌细胞中时,后者将恢复正常水平。

这是vhl参与控制缺氧反应的重要线索。其他研究小组提供了更多线索,表明vhl是一种复合物的一个组成部分,它用泛素标记蛋白质并通过蛋白酶降解它们。拉特克利夫和他的团队随后得出了一个关键的发现:vhl可以在生理水平上与hif-α相互作用,后者的降解需要在正常氧水平下进行。这一发现最终将vhl和hif-1α联系起来。

氧气调节缺氧诱导因子平衡

到目前为止,大部分拼图已经拼在一起了,但是还有一个:氧气如何调节vhl和hif-1α之间的相互作用?

每个人的研究都集中在hif-1α蛋白的特定部分,这是已知的对vhl依赖性降解至关重要的部分。卡琳和拉特克利夫都怀疑感知氧气的关键在这个蛋白质领域。2001年,两篇同时发表的文章发现,在正常氧水平下,羟基被添加到hif-1α的两个特定位点(见下图)。蛋白质的这种变化,称为脯氨酰羟基化,使vhl能够识别和结合hif-1α。这解释了正常氧浓度如何控制hif-1α的快速降解:它依赖于氧敏感酶(即脯氨酰羟化酶)。ratcliffe等人的以下研究指出了脯氨酰羟化酶的参与。研究还表明hif-1α激活基因的能力是由依赖于氧浓度的羟基化来调节的。迄今为止,诺贝尔奖得主已经完全阐明了氧传感机制,并解释了它的每一步机制。

在上图中,当氧含量较低(缺氧)时,hif-1α受到保护,不会降解并在细胞核中积累。它与arnt相互作用,并与特定dna序列(1)的低氧调节基因(hre)结合。在正常氧水平下,hif-1α被蛋白酶体快速降解(2)。氧气通过在hif-1α中加入羟基(oh)来调节降解过程(3)。Vhl蛋白可以识别hif-1α并形成复合物,根据氧浓度决定是否降解它。

氧传感机制的生理学和病理学

由于几位诺贝尔奖获得者的开创性工作,我们对不同的氧水平如何调节基本生理过程有了更好的理解。当身体处于低氧水平时,氧感应使细胞能够适应新陈代谢。例如,这种反应发生在剧烈运动时的肌肉中。氧感应控制细胞适应过程的例子很多,例如刺激新血管和红细胞的生成,参与微调人体免疫系统和许多其他生理功能。在胎儿发育过程中,氧感应机制对于控制正常血管的形成和胎盘的发育也至关重要。

氧气感应是许多疾病的核心。例如,慢性肾衰竭患者通常会因epo表达减少而出现严重贫血。如前所述,肾脏细胞产生的epo对控制红细胞的产生至关重要。此外,氧传感机制在癌症中起着重要作用。在肿瘤中,氧感应机制可以刺激血管的形成,重塑新陈代谢以增殖癌细胞。许多大学实验室和制药公司正在投资开发药物,通过激活或阻断氧传感机制来干预疾病状态。

如上所示,这种获奖的氧传感机制对生理学意义重大。我们的新陈代谢、免疫反应和适应运动的能力离不开这个机制。许多病理过程也受到氧传感机制的影响。目前,制药业正在投资开发通过抑制或激活氧调节机制来治疗贫血、癌症和其他疾病的新药。

小威廉·g·凯琳1957年出生于纽约。他获得了杜克大学的医学博士学位,并在约翰霍普金斯大学和达纳-费伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学专业培训。他在达纳-费伯癌症研究所建立了自己的研究实验室,并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年以来,他一直是霍华德休斯医学研究所的研究员。

彼得·j·拉特克利夫爵士1954年出生于兰开夏郡。他在剑桥大学冈维尔和凯斯学院学习医学,并在牛津大学接受肾脏学的专门培训。此后,他在牛津大学成立了一个独立的研究小组,并于1996年成为教授。他也是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任,牛津大学目标发现研究所的主任和路德维希癌症研究所的成员。

格雷格. l .塞门扎1956年出生于纽约。他在哈佛大学获得生物学学士学位,1984年在宾夕法尼亚大学医学院获得医学博士学位,并在杜克大学接受儿科专业培训。塞门扎在约翰霍普金斯大学进行博士后培训,并在那里建立了一个独立的研究团队。1999年,他成为约翰霍普金斯大学的教授,自2003年以来,他一直是约翰霍普金斯细胞工程研究所血管研究项目的主任。

(外壳)

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